赵芳,黄雪玲,葛丽雅,吕敬章,黄欣迪,何庆华.表面等离子共振技术在真菌毒素检测中的应用研究进展[J].中国食品卫生杂志,2017,29(3):378-382.DOi:10.13590/j.cjfh.2017.03.025
表面等离子共振技术在真菌毒素检测中的应用研究进展
（1．深圳出入境检验检疫局食品检验检疫技术中心，广东 深圳518045； 2．深圳大学化学与环境工程学院，广东 深圳518060）
作者简介： 赵芳女高级工程师研究方向为食品安全检测E-mail：5021665571@163.com
通信作者： 何庆华男副教授研究方向为系统生物学与食品安全E-mail：qinghua.he@szu.edu.cn
收稿日期： 2017-03-19
国家质量监督检验检疫总局科技计划项目（2015IK251）
摘要:真菌毒素污染的食品严重影响人类的健康，对真菌毒素的监测与防控是构建食品安全保障体系的重要一环。表面等离子共振（surface plasmon resonance，SPR）生物传感器以快速、免标记、高通量、高灵敏等优点，已广泛应用在药物筛选、食品检测、环境监测、临床诊断等领域。
本文就SPR生物传感器在食品中真菌毒素快速筛查方面的应用研究进行了综述。
本文就SPR生物传感器在食品中真菌毒素快速筛查方面的应用研究进行了综述。
关键词:
真菌毒素； 表面等离子共振； 食品安全； 检测； 综述
中图分类号： R155 文献标识码：R 文章编号：1004-8456(2017)03-0378-05
Progress of surface plasmon resonance technology application in the detection of mycotoxins
（1.Food Inspection and Quarantine Center, Shenzhen Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Guangdong Shenzhen 518045, China； 2.School of Chemistry and Environmental Engineering, Shenzhen University，Guangdong Shenzhen 518060, China）
Abstract:Mycotoxin contamination in crops and food seriously affects human health, monitoring and prevention of mycotoxin is an important part of food safety assurance system. With the superiorities of rapidness, lable-free, high throughput and sensibility, surface plasmon resonance (SPR) has been widely used in drug screening, food testing, environment monitoring, clinical diagnosis and other fields. In this paper, the application of SPR biosensor in rapid screening of mycotoxins in food was reviewed.
Key words:
Mycotoxin； surface plasmon resonance； food safety； test； review
真菌毒素是产毒真菌在适宜的环境条件下产生的有毒代谢产物，是农产品的主要污染物之一，一般都具有较强的毒性。由于真菌毒素的稳定性很好，一般的产品加工过程不能破坏其结构，误食真菌毒素会导致人和动物出现急、慢性中毒现象，所以真菌毒素是食品和饲料中重要的检测内容。
目前，食品中常用的真菌毒素的检测方法有气相色谱-质谱（GC-MS）法、高效液相色谱（HPLC）法、液相色谱-质谱（LC-MS）法、酶联免疫吸附（ELISA）法等［1］，但是这些检测技术在检测时间、检测精度、设备成本、可操作性等方面存在一定的局限性［2］。食品中真菌毒素常见检测方法比较见表1。
由于真菌毒素一般为小分子物质，直接结合在传感芯片表面时，SPR生物传感器不能灵敏地检测到明显的信号变化，因此利用SPR生物传感器对真菌毒素进行检测时一般采用间接竞争法［21-22］。
利用真菌毒素抗原抗体特异性结合的特征，将小分子抗原通过共价偶联方式结合在传感芯片上，注入已知浓度的抗体与抗原发生特异结合，通过SPR生物传感器检测抗原抗体结合情况；芯片再生后，再注入抗体与目标分析物的混合液，抗原与分析物竞争过量抗体，此时结合信号与分析物浓度成反比，进而计算二者差量可得分析物浓度，实现对小分子的定量检测［23］。
SPR生物传感器法在单个真菌毒素的检测应用方面已经相当成熟，基本呈现高灵敏度的特征，因此，近年来人们把研究重心转移到多重真菌毒素的同步检测上。2003年，GAAG等［29］建立了能同时检测玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）、DON、FB1和黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）的SPR生物传感器法，ZEN、DON、FB1和AFB1的检测限分别达到了0.01、0.5、50和0.2 ng/g，整个检测过程在25 min内完成。2010年，KADOTA等［30］建立同时检测小麦中的雪腐镰刀菌烯醇（nivalenol，NIV）和DON的SPR生物传感器法，NIV和DON的检测限分别为0.1和0.05 mg/kg。而使用免疫亲和柱分离NIV和DON，单独测定NIV和DON的检测限分别为0.2和0.1 mg/kg，说明SPR生物传感器法具有更高的灵敏度及高通量优势。2011年，DOROKHIN等［31］建立了同时检测DON和ZEN的SPR生物传感器法。该方法检测小麦样品中DON和ZEN的检测限分别为68和40 μg/kg，玉米样品中DON和ZEN的检测限分别为84和64 μg/kg，检测限均低于欧盟规定的真菌毒素限量值（DON限量值为1 750 μg/kg，ZEN限量值为100 μg/kg），检测结果与LC-MS测定结果一致。2012年，MENEELY等［32-34］建立了3种单端孢霉属真菌毒素的SPR生物传感器法。对小麦、谷物早餐和玉米为基础的婴儿食品进行DON和A类单端孢霉烯族毒素主要代谢物（HT-2）的检测，DON的检测限分别为12、1和29 μg/kg，HT-2毒素的检测限分别为31、47和36 μg/kg。该方法基于SPR生物传感器建立了多种真菌毒素的检测方法，其稳定性和准确性都较高。2016年，JOSHI等［35］建立了啤酒中的DON和OTA的SPR生物传感器法，DON和OTA检测限分别为17和7 ng/ml。同年，JOSHI等［36］开发了大麦中6种真菌毒素的SPR生物传感器法。 大麦中DON、ZEN、A类单端孢霉烯族毒素（T-2）、OTA、FB1和AFB1的检测限分别为26、6、0.6、3、2、1 μg/kg，DON、ZEN、T-2和FB1的检测限在欧盟规定的最大限量之下。
2009年，YUAN等［44］利用SPR生物传感器法进行OTA检测，通过金纳米颗粒对检测方法进行改良，将检测限从1.5 ng/ml降低至0.042 ng/ml，建立的检测方法具有很好的稳定性，循环再生600次对传感器活性没有太大的影响。2011年，URUSOV等［45］开发了OTA的SPR生物传感器法，检测限达到0.4 ng/ml。
使用胶体金颗粒对检测系统进行优化，结果显示检测信号放大超过10倍，检测限达到0.06 ng/ml。2014年，HU等［46］制备了金纳米颗粒改良芯片，用于AFB1、OTA、ZEN 3种真菌毒素的多重检测，检测限分别为8、30和15 pg/ml。
目前，食品中常用的真菌毒素的检测方法有气相色谱-质谱（GC-MS）法、高效液相色谱（HPLC）法、液相色谱-质谱（LC-MS）法、酶联免疫吸附（ELISA）法等［1］，但是这些检测技术在检测时间、检测精度、设备成本、可操作性等方面存在一定的局限性［2］。食品中真菌毒素常见检测方法比较见表1。
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表1食品中真菌毒素常见检测方法比较 Table 1Comparison of common detection methods of mycotoxins in food |
1 SPR生物传感器的工作原理
SPR是一种物理光学现象，当电磁波沿着金属和电介质界面传播时，会形成表面等离子体［18］。一束偏振光以一定角度入射，当这个角度为偏振角，即发生全反射时，入射光被耦合进表面等离子体，光能被大量吸收，反射的光明显减少，在界面上以一种与界面平行的波延伸外出，这束波称为消失波。当消失波的频率和金属表面振荡的自由电子频率一致时，光线耦合进金膜，产生电子共振，这一现象称为SPR［19］。SPR生物传感器是利用SPR现象和SPR谱峰对金属表面上电介质变化敏感的特点，通过将受体固定在金属膜上，当流经金属表面的溶液中含有配体时，检测其与液相配体的特异性结合，并转化为电信号［20］。由于真菌毒素一般为小分子物质，直接结合在传感芯片表面时，SPR生物传感器不能灵敏地检测到明显的信号变化，因此利用SPR生物传感器对真菌毒素进行检测时一般采用间接竞争法［21-22］。
利用真菌毒素抗原抗体特异性结合的特征，将小分子抗原通过共价偶联方式结合在传感芯片上，注入已知浓度的抗体与抗原发生特异结合，通过SPR生物传感器检测抗原抗体结合情况；芯片再生后，再注入抗体与目标分析物的混合液，抗原与分析物竞争过量抗体，此时结合信号与分析物浓度成反比，进而计算二者差量可得分析物浓度，实现对小分子的定量检测［23］。
2 SPR生物传感器在真菌毒素检测中的研究进展
2.1传统的真菌毒素SPR生物传感器法研究
1983年，LIEDBERG等［24］首次将SPR技术应用于化学和生物传感器研究领域，经过几十年的发展，SPR生物传感器法已广泛应用在食品、环境、药物、生命科学等领域。研究者对食品中真菌毒素的SPR检测，首先从研究单个真菌毒素的SPR生物传感器法开始，检测技术也在不断成熟。1998年，MULLETT等［25］建立了样品中伏马菌素B1（fumonisin B1，FB1）的SPR生物传感器法，检测限为50 ng/ml，整个检测过程只需要10 min。2003年，TDS等［26］使用SPR生物传感器法检测食物、动物饲料和谷物中的脱氧雪腐镰刀菌烯醇（deoxynivalenol，DON），检测限为2.5 ng/ml，通过6 mol/L的盐酸胍溶液再生传感芯片，传感芯片可重复使用500次。2010年，MENEELY等［27］建立了小麦、小麦制品和玉米为基础的婴儿食品中DON的SPR生物传感器法，该方法的检测限为57、9和6 μg/kg，加标回收范围在92%～115%，且整个检测过程只需要9 min。2015年，ZHU等［28］使用SPR生物传感器法检测葡萄酒和花生油中的赭曲霉毒素A（ochratoxin A，OTA），该方法的检测限为0.005 ng/ml，远低于最大残留限量（2.0 ng/ml），其线性检测范围为0.094～100 ng/ml，加标回收率在86.9%～116.5%之间，显示研究方法具有高灵敏度，而且重现性和稳定性良好。SPR生物传感器法在单个真菌毒素的检测应用方面已经相当成熟，基本呈现高灵敏度的特征，因此，近年来人们把研究重心转移到多重真菌毒素的同步检测上。2003年，GAAG等［29］建立了能同时检测玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）、DON、FB1和黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）的SPR生物传感器法，ZEN、DON、FB1和AFB1的检测限分别达到了0.01、0.5、50和0.2 ng/g，整个检测过程在25 min内完成。2010年，KADOTA等［30］建立同时检测小麦中的雪腐镰刀菌烯醇（nivalenol，NIV）和DON的SPR生物传感器法，NIV和DON的检测限分别为0.1和0.05 mg/kg。而使用免疫亲和柱分离NIV和DON，单独测定NIV和DON的检测限分别为0.2和0.1 mg/kg，说明SPR生物传感器法具有更高的灵敏度及高通量优势。2011年，DOROKHIN等［31］建立了同时检测DON和ZEN的SPR生物传感器法。该方法检测小麦样品中DON和ZEN的检测限分别为68和40 μg/kg，玉米样品中DON和ZEN的检测限分别为84和64 μg/kg，检测限均低于欧盟规定的真菌毒素限量值（DON限量值为1 750 μg/kg，ZEN限量值为100 μg/kg），检测结果与LC-MS测定结果一致。2012年，MENEELY等［32-34］建立了3种单端孢霉属真菌毒素的SPR生物传感器法。对小麦、谷物早餐和玉米为基础的婴儿食品进行DON和A类单端孢霉烯族毒素主要代谢物（HT-2）的检测，DON的检测限分别为12、1和29 μg/kg，HT-2毒素的检测限分别为31、47和36 μg/kg。该方法基于SPR生物传感器建立了多种真菌毒素的检测方法，其稳定性和准确性都较高。2016年，JOSHI等［35］建立了啤酒中的DON和OTA的SPR生物传感器法，DON和OTA检测限分别为17和7 ng/ml。同年，JOSHI等［36］开发了大麦中6种真菌毒素的SPR生物传感器法。 大麦中DON、ZEN、A类单端孢霉烯族毒素（T-2）、OTA、FB1和AFB1的检测限分别为26、6、0.6、3、2、1 μg/kg，DON、ZEN、T-2和FB1的检测限在欧盟规定的最大限量之下。
2.2 SPR生物传感器法与其他技术的联合应用研究
传统SPR生物传感器法与其他技术的结合，可以有效改善SPR生物传感器法的重复性、分辨率和灵敏度等性能参数，因此，SPR生物传感器法与其他技术的联合应用一直是研究的热点。
2.2.1SPR生物传感器-分子印迹联用技术
传统的SPR传感芯片是在金属有效层表面覆盖生物活性材料作为识别敏感元件，但长期保存和反复使用会对生物活性造成损失，而且生产成本高；因此，寻找开发稳定的替代生物材料成为了研究热点［37］。分子印迹技术是以某一特定的分子为模板，制备对该分子具有特异选择性聚合物的过程。分子印迹聚合物（molecular imprinted polymers，MIP）在空间结构上与模板分子吻合，具有类抗体性质，对模板分子的识别具有专一性，而且稳定性好，耐酸碱和有机溶剂，不易被降解破坏，具有成本低、可多次重复利用、易于保存等优点［38］。将分子印迹技术和SPR生物传感器法联用，在传统的传感芯片上聚合形成MIP膜，制备出稳定的传感芯片，对SPR传感芯片进行改良。而这一技术早在1998年就得到应用。LAI等［39］成功制备了茶碱、黄嘌呤和咖啡因分子印迹膜SPR传感芯片，其对识别物质的结构类似物无交叉反应。茶碱在水溶液中的检测限为0.4 mg/ml。表明SPR生物传感器-MIP联用技术具有可行性，满足于被测物质的特异性结合。这是SPR生物传感器-MIP联用技术的首次应用，此后，SPR生物传感器-MIP联用技术随着技术发展有了更稳定的应用。2004年，YU等［40］首次证明了掺氯聚吡咯膜对OTA具有特异结合能力。在1 mmol/L NaCl水溶液中以0.76 V电离吡咯，在金膜上形成2～5 nm的MIP膜，并在0.1～10 μg/ml的OTA溶液浓度范围内与结合速率成线性相关。2009年，CHOI等［41］通过电聚合方法将吡咯聚合在SPR芯片表面，制备ZEN的MIP膜。该SPR生物传感器-MIP联用技术检测ZEN的线性检测范围为0.3～3 000 ng/g，检测限为0.3 ng/g，加标回收率为89%，具有良好的应用前景。2011年，GUPTA等［42］通过电聚合方式，将3-氨基苯硼酸与T-2的原位聚合，形成MIP膜。该传感器对T-2毒素的检测限为0.05 pg/ml。
2.2.2SPR信号放大技术
使用SPR生物传感器对样品进行检测时，如果待测物质含量较低，会导致检测信号较弱［43］，因此，研究者通过引进新材料来增强检测信号。2009年，YUAN等［44］利用SPR生物传感器法进行OTA检测，通过金纳米颗粒对检测方法进行改良，将检测限从1.5 ng/ml降低至0.042 ng/ml，建立的检测方法具有很好的稳定性，循环再生600次对传感器活性没有太大的影响。2011年，URUSOV等［45］开发了OTA的SPR生物传感器法，检测限达到0.4 ng/ml。
使用胶体金颗粒对检测系统进行优化，结果显示检测信号放大超过10倍，检测限达到0.06 ng/ml。2014年，HU等［46］制备了金纳米颗粒改良芯片，用于AFB1、OTA、ZEN 3种真菌毒素的多重检测，检测限分别为8、30和15 pg/ml。
3展望
综上所述，SPR生物传感器在真菌毒素检测上已经有了成熟的应用。未来的发展趋势主要有两个重点：①建立多重真菌毒素的检测方法；②通过联用其他技术，来提高SPR生物传感器的灵敏度和稳定性。基于SPR生物传感器的应用优势，在真菌毒素检测领域具有很好的发展前景。
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