一例食源性A型肉毒毒素中毒诊疗体会

       白丽爽  王兴义    杨立山

宁夏医科大学总医院急诊科，银川   750000

通信作者：杨立山

肉毒毒素是在厌氧环境中由肉毒梭菌产生的外毒素[1]。这种外毒素会抑制神经末梢乙酰胆碱的释放，出现腺体分泌障碍、肌肉松弛性麻痹等表现[2]。肉毒毒素可分为 A- H 共 8 种血清型，A 型肉毒毒素是世界上已知最致命的毒素之一[3-4]。根据其不同的中毒途径，分为医源性中毒、吸入性中毒、创伤性中毒、食源性中毒等，其中食源性的中毒常被误诊[5-8]。

本文介绍1例食源性A型肉毒毒素中毒的临床患者病例，总结其临床表现及诊治经过，分享针对该例患者的诊疗体会。

1、资料与方法

1.1一般情况

患者，女， 62岁，主因主因“腹胀、恶心呕吐5天，言语不清2天”于2021年12月15日来我院诊治，患者5天前感腹胀，排便困难，有排气，偶有阵发性腹中部疼痛，疼痛性质不能描述，伴恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐量不详，非喷射性呕吐，呕吐后腹胀不能缓解。未诊治，自行在家卧床休息，2天前患者出现言语不清，但能交流，表达切题，伴视物模糊，双侧眼睑下垂，睁眼无力，四肢活动有力，无呼吸困难、无咳嗽咳痰、无发热、无胸闷胸痛、无头晕头痛、无尿频尿急等伴随症状。其患者丈夫也有以上类似症状，遂2人就诊于当地市医院消化科，诊断“1、急性胃炎；2、食物中毒？”，予以补液等对症处理，在诊治过程中该患者丈夫突发呼吸心脏骤停，当地市医院医生予以紧急心肺复苏后转至重症监护室，但其循环不能维持，于第2天去世。考虑到患者病情危重，病因不明，遂转至我院。至我院后再次追问病史，患者诉2021年12月10日晚上在家中和其丈夫一起食用了自行炒制的黄豆粉，第二天早晨和其丈夫一起出现了以上不适症状。我院体格检查：T 36.5℃，P 65次/分，R 18次分，Bp 111/62mmHg，SpO2 98%(未吸氧)，患者神志清楚，皮肤巩膜无黄染，皮肤、黏膜未见瘀斑、淤点，双侧上睑下垂，遮盖1/3瞳孔，睁眼无力，双侧瞳孔等大等圆，直径约4mm，对光反射迟钝。眼球各方向运动到位，无眼震，视物不清，有重影。双侧额纹对称，口角无偏斜，伸舌居中，龇牙鼓腮正常，咬肌有力，嗅觉存在，咽反射减弱，胸廓对称，呼吸不费力，双下肺散在啰音，心率65次/分，律齐，未闻及早搏，未闻及杂音，腹部外形平坦，腹部柔软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常，双侧巴彬斯基征阴性，双下肢无水肿。患者既往糖尿病史十余年，规律口服药物降糖，自诉近期血糖控制较好。不明原因窦性心动过缓多年，未诊治。约24年前因甲状腺囊肿行部分甲状腺切除术。否认高血压、冠心病，否认肝炎、肺结核等传染病史，无食物药物过敏史，无外伤史，无输血史。我院辅助检查：白细胞降低(WBC2.87*109/L)，活化部分凝血酶原时间降低(APTT 20.6s)，D二聚体偏高一点(D-D 0.61ug/mL)，血气分析氧分压偏低(PO2 55.4mmHg 吸入氧浓度21%)，天门冬氨酸氨基转移酶稍高(AST 36.3U/L，正常14U/L-36U/L)，丙氨酸氨基转移酶偏高(ALT 61.5U/L，正常9U/L-52U/L)，尿酮体阳性2+。其余淀粉酶、肌钙蛋白、肌红蛋白、肾功能、降钙素原、粪便常规、粪便隐血均未见异常。患者腹部彩超提示：脂肪肝，双肾囊肿(右侧3.3*2.4cm，左侧2.6*2.3cm，边界清，透声好)，颅脑CT未见异常，双肺CT提示：1、双肺轻度间质增生。2、右肺中叶、左肺上叶舌段及双肺下叶炎症。3、甲状腺右侧叶结节状病灶，左叶未见显示。心脏彩超提示：1、三尖瓣返流(轻度)。2、左室舒张功能减低。3、左室收缩功能正常。(EF值70.4%)。心电图提示：窦性心动过缓，余未见异常。

1.2 病情演变

患者入抢救室监护治疗，APACHE-II评分20分，预计死亡可能性35.5%，予鼻导管吸氧、桡动脉内有创血流动力学监测，同时予以相关对症支持治疗，根据患者病史及临床表现不排除食物中毒可能，外送患者血液、尿液标本检测毒物。2021年12月17日患者肌电图检查提示：双面神经周围运动传导异常，右尺神经MCV异常，RNS未见递增递减现象。完善新斯的明试验阴性。2021年12月18日患者逐渐出现呼吸费力，予以改用高流量吸氧(氧浓度40%，流速30L/min)经皮血氧饱和度可维持在正常范围，患者出现吞咽困难，予以置入胃管鼻饲饮食，且构音较入院时更加含糊不清。同时患者腰椎穿刺结果回报，未见明显异常。入院第4天，2021年12月19日病情恶化，患者突发呼吸困难，心电监护示心率波动在140-150次/分，高流量吸氧状态下经皮血氧饱和度持续下降，最低80%，血压160/90mmHg。立即予以气管插管抢救治疗。插管后患者经皮血氧饱和度可维持在95%-100%之间，心率波动在80次/分左右。但患者四肢肌力较入院前变差，双上肢肌力2级，双下肢肌力3级。入院第5天，患者外送血液及尿液毒物检测报告回报，提示：送检血液中A型肉毒毒素阳性(见文末附件)。紧急调用肉毒抗毒素(单价A型)治疗，剂量2万U，一天2次肌肉注射。患者入院1周后出现肌钙蛋白升高(cTnI 0.954ng/mL，正常范围小于0.034ng/mL)，心脏彩超提示：左室壁运动幅度减低，室间隔、左室前侧壁、下后壁运动不协调，左室收缩及舒张功能减低。同时患者出现咳痰无力，四肢肌力下降至0级，肌张力减低。血压也较之前下降，去甲肾上腺素持续以24ug/min静脉泵入血压可维持在120/80mmHg左右。患者不能完成抬头耸肩动作。2021年12月23日患者感染指标较前升高，降钙素原PCT升至12ng/mL，同时痰培养结果回报肺炎克雷伯菌和念珠菌，根据药敏培养结果升级抗生素治疗。患者无自主咳痰能力，无自主呼吸，完全依靠呼吸机。连续应用肉毒抗毒素(单价A型)2万U，一天2次一周后，患者可自主睁眼，四肢肌力1级，可在床面活动。但仍不能自主呼吸，咳痰无力，遂予以气管切开。2021年12月29日患者突发心律失常，心电图提示短阵室速(图1)，血压进行性下降，最低至50/32mmHg，患者神志清楚，可完成转头、闭眼等指令性动作。紧急予以静脉推注利多卡因、纠正电解质紊乱、调整去甲肾上腺素静脉泵入剂量等抢救治疗后，患者恢复窦性心律。经我院积极救治，患者住院2个月后出院，出院时神志清楚，可完成握手闭眼等指令性动作，睁眼有力，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏。眼球运动不受限。张口、鼓腮、伸舌、抬头耸肩较之前好转。双上肢肌力可达3级，双下肢肌力可达2级。但患者仍无自主呼吸，气管切开状态下呼吸机维持呼吸。患者出院后转至康复医院治疗。在康复医院治疗1个月后顺利脱离呼吸机后出院。直到本文截笔时，随访患者，患者家属诉患者可借助拐杖缓慢短暂行走，不能劳累否则容易出现呼吸急促，仍有视物模糊，可自主进软食，大小便通畅，生命体征良好。

图1  心电图提示短阵室速

2、讨论

   本病例非常容易引起误诊，患者虽然出现了颅神经损害的4D征，该4D征考虑肉毒毒素中毒可能性极大[9]，但患者诉2021年12月10日在家中口服自行高温炒制的黄豆粉后出现的不适症状，而且患者诉因为炒制时间过长，黄豆粉被炒糊了。肉毒毒素又对热敏感[10]。这点并不能支持肉毒毒素中毒，而且该黄豆粉已经被患者及其丈夫全部食用，不能对该黄豆粉进行检测。但我院医生仍坚持外送血液标本检测毒物，直到患者血液检测明确是肉毒毒素中毒，再次反复追问患者家属，患者家属诉该黄豆粉经过炒制后在常温下已经放置了4个月左右才食用。作为急诊科医生，笔者认为面对复杂的临床环境，不但要能做到及时救治患者生命，还要有“刨根问底”的精神，反复追问病史，对疾病的诊断帮助极其重要。

明确肉毒毒素中毒后，紧急予以肉毒抗毒素治疗。仅一周时间，患者相关肉毒毒素中毒症状得到明显好转。但仍无自主呼吸，不能脱离呼吸机，致使患者长期住院。相关研究表明食源性肉毒毒素中毒24小时内使用抗毒素能减少机械通气时间和住院时间[9][11]。而该患者在发病近10天才采用肉毒抗毒素治疗，后期出现了无自主呼吸、咳痰无力表现。气管切开呼吸机辅助呼吸近3个月才成功脱离呼吸机，笔者建议对于此类高度怀疑肉毒毒素中毒的患者应尽早使用肉毒抗毒素治疗，肉毒抗毒素是肉毒中毒最有效的治疗方法[7][12]。有一点值得一提，虽然该患者发病近10天才应用肉毒抗毒素，除自主呼吸功能恢复较晚，其余临床中毒表现恢复良好，今后仍需更多研究来明确使用抗毒素的最佳时间及使用剂量。患者因咳痰无力，呼吸机依赖，长期卧床等原因，导致肺部感染加重，对于此类患者，要加强气道管理，加强震动排痰及吸痰护理次数，保持气道湿化[13]，必要时行纤维支气管镜吸痰术，并进行肺泡灌洗，留取痰培养，根据药敏结果调整抗生素的使用。该患者在住院期间感染得到很好的控制。同时应该注意的是在使用抗生素时应避免使用影响神经肌肉接头作用的药物，否则会加重病情[9]。

患者住院期间出现吞咽困难，胃储留等问题，为避免误吸，尽早予以鼻饲饮食，或者植入空肠营养管，必要时行肠外营养支持。建议在营养科专家医师指导下进行，同时保持该类患者的口腔清洁。笔者认为，对于这类病情危重复杂的患者，医生诊疗思路应该放开，我国中医医疗技术博大精深、历史悠久，该患者住院期间出现的胃潴留、吞咽困难、排便困难等消化道问题，请中医科医生会诊后，予以相关针灸及中药治疗后效果较单纯应用药物治疗明显。

相关文献报道肉毒毒素中毒后，抗毒素的应用可以限制肌肉麻痹的程度，且不会逆转[5]，但本例患者住院后行康复治疗(内容包括四肢肌力的恢复及咀嚼吞咽功能训练)。后期患者四肢肌力及吞咽功能较前好转。笔者建议此类患者应加强康复功能训练，有利于病情恢复。

值得一提的是本例肉毒毒素中毒患者住院期间出现多次心律失常：短阵室速，积极纠正低钾血症及应用利多卡因后该患者仍有短阵室速的发作，每次最长持续1分钟左右，最短就十几秒，可自行好转。患者住院期间肌钙蛋白有所升高，心脏射血功能较前下降，这些都不能排除是肉毒毒素中毒所导致的，但未见相关研究报道。该患者既往存在不明原因窦性心动过缓，但否认出现过室速。肉毒毒素中毒是否会影响心脏功能值得得进一步研究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者姓名 白丽爽；单位 宁夏医科大学总医院急诊科

通讯地址 宁夏回族自治区银川市兴庆区胜利街宁夏医科大学总医院急诊科

电子邮箱：2745858448@qq.com ；手机号码 15501768923

参考文献

[1]郭姗姗,史卫忠,李草,等.A型肉毒毒素超说明书用药分析与循证评价[J].中南药学,2020,18

(08):1396-1401.

[2]Richard AH,Fabrizio A,John WA. Adult Intestinal Toxemia Botulism[J]. Toxins,2020,12(2).

[3] Dutta SR, Passi D, Singh M, et al. Botulinum toxin the poison that heals: A brief review [J]. Natl J Maxillofac Surg. 2016 Jan-Jun;7(1):10-16. DOI: 10.4103/0975-5950.196133. PMID: 28163472; PMCID: PMC5242063.

[4]高洁,马敏敏.肉毒中毒的识别及救治[J].内科理论与实践,2018,13(05):308-311.

DOI:10.16138/j.1673-6087.2018.05.011.

[5]张鹏,董建光,白丽丽,等.53例肉毒杆菌食物中毒临床病例分析[J].中华危重病急救医学,2017,29(05):459-464.

[6]Bridget K. Wound Botulism Outbreak[J]. JAMA,2019,321(6).

[7]高萌,白丽丽,林国东,等.380例注射肉毒毒素美容中毒患者的临床分析[J].中华急诊医学杂志,2020,29(06):820-825.

[8]Nuno ZP,Mariana DC,Vítor F,et al. Foodborne Botulism: Neglected Diagnosis[J]. European Journal of Case Reports in Internal Medicine,2019,6(5).

[9]靳令经,潘丽珍,王琳,等.肉毒毒素中毒的诊断和治疗[J].神经病学与神经康复学杂志,2016,

12(04):173-180.

[10]柴晨,范蕾,王磊,等.群体性食源性肉毒杆菌中毒的临床特征[J].中华急诊医学杂志,2020,29(10):1322-1327.

[11]O'Horo JC,Harper EP,El RA,et al. Efficacy of Antitoxin Therapy in Treating Patients With Foodborne Botulism: A Systematic Review and Meta-analysis of Cases, 1923-2016.[J]. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America,2017,66(suppl_1).

[12]吴晓军,金蓉,刘颖,等.医源性肉毒毒素中毒的临床表现及救治原则[J].组织工程与重建外科杂志,2016,12(04):254-255.

[13]田英平,石汉文,佟飞,等.肉毒中毒诊疗方案[J].中华急诊医学杂志,2010(04):349-350.

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