杨莹1、2，蒋臻2，唐郭2，姚蓉2
1成都医学院第二附属医院·核工业416医院，成都 610057；2四川大学华西医院急诊科，成都 610044
基金项目：四川省科技厅重点研发项目(2022YFS0273)，四川省卫生厅重点项目(18ZD002)，四川省自然科学基金面上项目(2022NSFSC0669)
作者简介：杨莹 女 研究方向为急诊医中毒 Email：18030487143@163.com
通讯作者：姚蓉 女 教授 研究方向为急诊中毒 Email：yaorong@wchscu.cn
摘要：蘑菇中毒是我国食源性疾病中病死率最高的一类急症，已成为我国最严重的食品安全问题之一，目前缺乏特异性拮抗剂，病死率高，社会危害大，目前对于导致横纹肌溶解的蘑菇报道较少。因此，本文对横纹肌溶解型蘑菇中毒相关文献进行综述，针对其中毒机制及治疗现状进行分析，以期为提高临床诊治水平提供帮助。
关键词：蘑菇中毒，横纹肌溶解，亚稀褶红菇，油黄口蘑
Research progress on rhabdomyolytic mushroom poisoning
YANG YING,JIANG Zhen,TANG Guo,YAO Rong
(Emergency Department, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Emergency Department, The Second People's Hospital Affiliated to Chengdu Medical College·Nuclear Industry 416 Hospital ,Chengdu 610051, China.)
Corresponding author: Yao Rong, Emile:yaorong@wchscu.cn
Abstract:Mushroom poisoning is a type of acute disease with the highest mortality rate among foodborne diseases in China, and has become one of the most serious food safety problems in China. Currently, there are few reports on mushrooms that cause rhabdomyolysis. Therefore, this article reviews the relevant literature on rhabdomyolytic mushroom poisoning, analyzes its poisoning mechanism and treatment status, in order to provide assistance for improving clinical diagnosis and treatment level.
Keywords： mushroom poisoning, rhabdomyolytic,Russula subnigricans,Tricholoma equestre
Fund program: Key research and development projects of Sichuan Provincial Department of Science and Technology(2022YFS0273); Key Project of Sichuan Health Commission (18ZD002) ;Sichuan Natural Science Foundation General Project
蘑菇中毒是我国食源性疾病中病死率最高的一类急症，已成为我国最严重的食品安全问题之一[1]。蘑菇中毒后临床表现复杂多样，与摄入蘑菇的类型及所含毒素密切相关。超过 90% 的蘑菇中毒患者首先出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道表现，继而出现不同器官功能障碍。根据主要靶器官的不同，蘑菇中毒可被分急性肝损型、急性肾衰竭型、溶血型、横纹肌溶解型、胃肠炎型、神经精神型、光过敏皮炎型等不同临床类型[2]。横纹肌溶解(Rhabdomyolysis)是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变，肌细胞内容物短时间大量释放入血，造成组织和器官损伤[3, 4]。目前研究发现横纹肌溶解型蘑菇中毒以亚稀褶红菇(Russula subnigricans) 、油黄口蘑(Tricholoma flavovirens)为主[5, 6]，因其高致死率，严重威胁人类健康。近年来，蘑菇中毒事件虽得到广泛关注，但迄今对于横纹肌溶解型关注较少。因此，本文对横纹肌溶解型蘑菇中毒相关文献进行综述，针对其中毒机制及治疗现状进行分析，以期为提高临床诊治水平提供帮助。
1、流行病学数据
中国疾病预防控制中心数据显示，横纹肌溶解型蘑菇中毒所致死亡率高，其中亚稀褶红菇是三大致死性蘑菇之一，死亡率超过 50%[7] 。 2020 年我国上报蘑菇中毒事件 676 起，涉及 1715 例患者，总死亡率1.45%，其中横纹肌溶解型涉及 11 起事件 32 例患者， 4 人死亡，死亡率为 12.5% ，均由亚稀褶红菇中毒引起[8]。 2021 年上报 327 起蘑菇中毒事件，涉及 923 例患者，总死亡率 2.17% ，其中横纹肌溶解型涉及 16 起事件50人， 6 人死亡，死亡率为12%[9]。 2022 年上报 482 起蘑菇中毒事件，涉及 1332 例患者，总死亡率 2.1% ，其中横纹肌溶解型涉及 15 起事件 44 人， 6 人死亡，死亡率为 13.6%[10] 。泰国一项纳入41例肌毒性蘑菇中毒患者的研究显示， 33 人出现横纹肌溶解[11]，蘑菇种类为亚稀褶红菇及油黄口蘑。 2001 年《新英格兰杂志》首次报道法国 12 名患者因进食油黄口蘑后导致横纹肌溶解，其中 3 人死亡，通过提取油黄口蘑的子实体喂食小鼠后观察到相同的结果[12]。此后，在波兰、立陶宛等地同样发现因进食油黄口蘑而导致横纹肌中毒的病例[13]，先后共 21 名患者因进食油黄口蘑导致横纹肌溶解，其中 5 名患者死亡，死亡率为 23.8% [14]。
2、横纹肌溶解型蘑菇常见类型
2.1亚稀褶红菇
亚稀褶红菇(Russula subnigricans)又称亚黑红菇、亚稀褶黑菇等，隶属于真菌界(fungi)，担子菌门(basidiomycota)，伞菌纲(agaricomycetes)，红菇目(russulales)，红菇科(russulaceae)，红菇属(russula)[15]。该菌主要分布于美国、中国和日本，每年7～8月份生长于阔叶林地上或混交林地上[16]，国内主要分布于甘肃、山东、安徽、湖南、江西、福建、台湾、广东、广西、贵州、云南和海南等地[5]。亚稀褶红菇是目前已知红菇属中唯一导致横纹肌溶解的剧毒致命蘑菇[7]。
2.2油黄口蘑
油黄口蘑(Tricholoma flavovirens)又称油口蘑(Tricholoma equestre)荞面菌、黄荞面菌(云南)，黄丝菌(四川)、油蘑、马口蘑、黄白蘑、荞面蘑(青海)，黄茅草、 松毛菇(巍山)，“bidaou”、“canari”(法国)， “riddarmusseron”(瑞典),“shimokoshi” (日本),“man on horseback”、“yellow-knight fungus”(美国)。 隶属于真菌界(fungi)，担子菌门(basidiomycota)，伞菌纲(agaricomycetes)，口蘑科(tricholomataceae)。该菌分布于欧洲、北美、中亚和日本[14]，国内主要分布于云南、四川、青海、广西等地。早期油黄口蘑被认为是一种可食用菌，直到 2001 年Bedry R首次报道油黄口蘑中毒导致横纹肌溶解，此后一些国家明确将油黄口蘑列为有毒蘑菇，但是仍然有一些亚洲、欧洲和北美的国家认为其是可食用的[17]。波兰的一项研究发现 10 名志愿者食用 300g 油黄口蘑后只出现恶心、腹泻等轻微胃肠道症状，并未出现横纹肌溶解症状，因此，此研究认为健康人群合理食用油黄口蘑是可行的[18]。不同研究结果的差异可能与不同地域蘑菇成分差异、食用方法及食用剂量等因素有关，油黄口蘑致横纹肌溶解的主要成分及剂量有待进一步研究明确。
2.3其他
有报道食用灰棕口蘑(T.terreum)、白纽扣蘑菇双孢蘑菇(Agaricus bisporus)、和牛肝菌属的牛肝菌(Boletus edulis)、变形疣柄牛肝菌(Leccinum)也可引起横纹肌溶解[18]。在喂食高剂量食用蘑菇的小鼠中观察到血浆肌酸激酶(CK)浓度明显增加，包括牛肝菌(Boletus edulis)、香菇(Lentinula edodes)、鸡油菌(Cantharellus cibarius)、绵地花菌(Albatrellus ovinus)、变形疣柄牛肝菌(Leccinium versipelle)、栗褐褐牛肝菌(Imleria badia)、金针菇(Flammulina velutipes)[19-22]。
3、中毒机制
亚稀褶红菇中已证实含有多种毒素，Takahashi等从亚稀褶红菇中分离出 6 种氯化苯醚，命名为Russuphelin A、B、C、D、E和F。体外试验显示，Russuphelin A对多种实体瘤细胞具有细胞毒性，Russuphelin B、C和D对P388白血病细胞具有细胞毒性[23]。2009年Matsuura等发现环丙-2-烯羧酸(cycloprop-2-ene carboxylic acid)是造成亚稀褶红菇中毒的致死性毒素，该物质化学性质不稳定，容易挥发和聚合，中毒后导致横纹肌溶解，但其具体中毒机制尚不清楚，可能不是直接作用于肌细胞导致横纹肌溶解，而是通过触发一系列生化反应造成肌细胞内ATP消耗，导致细胞内不受调节钙增加，进而导致肌细胞分解[24, 25]。因其不稳定且易挥发，毒素测定及分离困难，相关机制研究有限。日本一项研究分离出另一种亚稀褶红菇的毒性标志物：环丙烯乙酰基-(R)-肉碱(cyclopropylacetyl-(R)-carnitine)，该物质化学性质稳定，易于分离后识别及检测[26]。油黄口蘑引起横纹肌溶解可能与其促进炎症反应有关，但具体致病机制尚不清楚，据推测其毒性效应并不具有物种特异性，而可能与一定食用量相关[27]。
4、横纹肌溶解型蘑菇中毒临床表现
中毒后患者早期主要表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，潜伏期多为 10min-2h ，后逐渐出现乏力、四肢酸痛，尤其是大腿部肌肉疼痛无力，伴胸闷、出汗、恶心呕吐、尿色深、肌红蛋白尿等症状，多无发热。实验室检查可发现血清肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(MYO)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)明显高于正常值 [14, 27, 28]。一些研究发现，亚稀褶红菇中毒可导致出现严重心肌损伤、心律失常等，表现为心悸、胸闷、胸痛等，检查发现肌钙蛋白升高，心电图可表现为窦性心动过速、室上性心动过速、ST段改变，重症患者可出现急性肾功能衰竭、意识丧失、心脏骤停及死亡[11, 13]。
5、横纹肌溶解型蘑菇中毒的检测方法
快速准确地鉴定蘑菇毒种，对于预防、源头调查、准确有效地治疗蘑菇中毒具有重要意义。目前，毒蕈种类的鉴定主要通过形态证据、分子生物学和毒素分析来进行，形态学鉴定需要真菌分类学的专业知识。由于物种多样性，形态相似，公众很难区分有毒种和可食用种，有时甚至是真菌学家也难以鉴别。目前蘑菇中毒的毒物检测方法包括：化学显色检测法、薄层层析法、放射免疫法、酶联免疫法、环介导等温扩增法(LAMP)、高效液相色谱法(HPLC)及液相色谱－质谱法(LC-MS)、DNA条形码技术等[7, 29]。近年来，应用内转录间隔区(internal transcribed spacer，ITS)片段测序与比对的蘑菇分子鉴定为蘑菇鉴定提供了可靠的手段[1]，已被应用于检测亚稀褶红菇[7]。到目前为止，在所有关于油黄口蘑的体内毒理学研究中，蘑菇样品均是是根据它们的形态特征而不是分子分析来识别的[14]。
6、横纹肌溶解型蘑菇中毒的治疗及预后
目前针对横纹肌溶解型蘑菇中毒缺乏特异性拮抗剂，治疗上以促进毒物排泄和肾脏替代治疗为主，包括早期洗胃、导泻、水化、碱化尿液、利尿及血液净化等治疗[3, 11]。针对蘑菇中毒所致横纹肌溶解进行血液净化的最佳时机及方式尚缺乏推荐。有研究发现对于横纹肌溶解，连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)较血液滤过(CVVH)治疗对患者预后的效果更为明显[30]。云南大学附属医院急诊医学部报道 2 例亚稀褶红菇中毒并发横纹肌溶解，予以洗胃、导泻及CVVHDF治疗后 1 例好转出院，但另 1 例死亡。
横纹肌型蘑菇中毒后患者可出现高钾、低钙等电解质紊乱，严重者出现急性肾衰竭、呼吸衰竭、心律失常、休克等[16]。其中，亚稀褶红菇中毒所致死亡率约 12% 。迄今为止，关于油黄口蘑的研究较少，以病例报道形式居多，如 2002 年波兰报道 2 例油黄口蘑继发横纹肌溶解患者，均经治疗后好转出院[31]； 2009 年波兰报道 4 例因进食油黄口蘑出现横纹肌溶解，其中 2 例出现呼吸衰竭需呼吸机治疗，最终 1 例患者死于急性呼吸衰竭，其余 3 例患者好转出院[32]； 2004-2013 立陶宛报道 7 例油黄口蘑后中毒患者，其中 1 例死亡[33]。根据波兰及立陶宛地区的报道，先后共 21 名患者因进食油黄口蘑导致横纹肌溶解，其中 5 名患者死亡，死亡率为 23.8%[14] 。
综上，横纹肌溶解型蘑菇中毒主要以亚稀褶红菇及油黄口蘑中毒多见。目前关于横纹肌中毒型蘑菇中毒的研究相对较少，其具体中毒机制尚不明确，治疗上以对症支持为主，死亡率较高。下一步迫切需要开展更多的基础及临床研究，明确导致横纹肌溶解的具体毒素及损伤机制，进而制定早期诊断和特异性干预策略。
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