越来越多的研究表明，食品接触材料的安全风险除了来自材料中已知被批准使用化学物质（如起始物、单体、添加剂等）向食品的超量迁移外，来自非有意添加物（non intentionally added substance，NIAS）的迁移污染也日益成为主要的风险来源，这些NIAS包括单体杂质、副反应产物、降解产物和外部污染物，如芳香族伯胺、矿物油、亚硝胺、全氟和多氟化合物等。根据欧盟EC 10/2011^［1］法规的定义，NIAS是指所用物质残留的杂质，或制造过程中形成的反应中间体，或是分解产物和副反应产物。可以说，由于大量化学物质的使用，食品接触材料是产生最多NIAS的产品之一。由于这些NIAS来源复杂且相当数量是未知的，使得NIAS迁移对食品安全的影响更为隐蔽和难以预测，这给食品接触材料的安全评估和合规管理带来很大的挑战。毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern，TTC）作为一个新兴的风险评估工具，其基本假设是膳食中的所有化学物质都有一个安全暴露阈值，即使缺乏完整的毒性数据，只要人体的暴露量低于相应的毒理学关注阈值，该物质对人体健康安全的影响就无需关注。基于此理论，可以将TTC方法与多种分析技术结合起来，建立一个高效且适用于食品接触材料中NIAS的安全评估模式，以弥补传统食品接触材料安全评价手段的不足，提高食品接触材料安全及合规管理工作的科学性和效率。
        基于化学物的毒性效应主要与其结构相关的这一科学假设，TTC方法认为膳食中的所有化学物质都可以建立普遍适用的一个安全暴露阈值，即使毒性未知或缺乏完整的毒性数据，只要人体的暴露量低于相应的毒理学关注阈值，就不会危害到健康，无需关注。基于此理论，TTC方法不断得到丰富和发展。CRAMER等^［2］建立化学物质分类体系和分类流程，按毒性大小，将化学物划分为Cramer I、Cramer II和Cramer III 3类。MUNRO等^［3］通过研究Cramer与TTC关注阈值的关系，对3个类别Cramer物质建立对应的毒理关注阈值，Cramer I、Cramer II、Cramer III分别为每人每天1 800、540、90 μg；KROES等^［4］研究确定了不适用于TTC方法的领域，包括黄曲霉毒素化合物、N-亚硝基化合物、氧偶氮类化合物、金属化合物、多卤化二恶英、二苯并呋喃或联苯、类固醇、蛋白质和聚合物类高分子量物质等；KROES等^［5-6］、MUNRO等^［7］和RENNEN等^［8］完善了TTC决策树方法，推动了TTC方法在不同领域的应用。2014年，欧洲食品安全局（EFSA）和世界卫生组织（WHO）联合组织专家，对TTC阈值和决策树进行了修订。为了保护不同人群，确定将TTC阈值基于公斤体重表示，即具有遗传毒性警示结构、有机磷和氨基甲酸酯类化合物、Cramer I、Cramer II和Cramer III的TTC阈值分别为0.002 5、0.3、30、9、1.5 μg/kg BW^［9］。
        美国食品药品监督管理局（FDA）最早在安全评价工作应用TTC方法。1996年，FDA基于TTC理论，建立了食品接触材料的管理阈值（threshold of regulatory，TOR）。FDA规定对暴露量小于TOR（0.5 μg/kg食品，相当于每人每天摄入1.5 μg）的化学物质，只要提供证据表明是非致癌物，可以豁免FDA法规监管^［10］。联合国粮食及农业组织和WHO下属的食品添加剂联合专家委员会（JECFA）用TTC决策树评价超过1 200种调味料的毒理学特^［11］。结合TTC方法和其他分析手段，TTC被逐步应用于化妆品^［12-13］、食物^［14］、植物提取物^［15］、药物杂质^［16-17］等的风险评估。以上应用表明TTC可作为一个高效的风险评估工具，用于成分以及结构已知但缺乏毒理数据的物质的安全评价。
        在食品接触材料领域，隋海霞等^［18］以邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）为目标物，分别使用TTC方法和传统基于健康指导值的风险评估方法进行安全评估和比较。数据显示采用两种方法所得的风险评估结果基本一致，我国居民膳食中DEHP的健康风险较低，不需要引起健康关注，表明TTC决策树方法是一种有效的风险评估工具，可用于食品接触材料的优先筛选和初步评估。PINALLI等^［19］针对食品接触材料常用的232个化学物质，分别运用TTC方法和由动物试验获得的未观察到效应水平（NOELs）推导的每日允许摄入量（ADI）两种方法进行评估，考察了TTC方法在食品接触材料安全评价的适用性问题。研究结果表明TTC方法比传统逐一进行风险评估方式更为保守和有利于保护消费者安全，因此，TTC方法可作为一种优先手段对缺乏毒理学数据或毒理学数据不足的物质进行安全评价。
        聚合物和添加剂的降解是产生NIAS的最主要渠道，既包括了聚合物自身的降解也包括了聚合物生产所用添加剂的降解。特别是在使用放射和微波工艺对聚合物进行高温加热和辐照处理时，更容易促使聚合物产生NIAS。这些NIAS往往是小分子物质而具有较高的扩散性，因此很容易迁移出并污染所接触的食品。以聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）为例，在对PET进行热氧化过程中，容易产生羰基类物质，如甲醛和乙醛，而乙醛往往会导致所包装食品特别是蒸馏水的感官品质劣变。
        一些单体、起始物和聚合加工助剂等物质在聚合物或食品接触材料制品制造过程中，由于反应不完全或分解可能会形成残留杂质，并迁移到食品中。塑料所使用单体和起始物的残留被普遍视为食品接触材料中杂质的最主要来源，包括氯乙烯、苯乙烯、丙烯腈、异氰酸酯、三聚氰胺、甲醛等，杂质残留一直是食品接触材料安全管理关注的焦点。而非塑料类食品接触材料如金属合金制品或金属涂层中也可能会残留有杂质元素如砷、镉、铅、钡等。
        食品接触材料，尤其是以塑料为代表的高分子聚合物的制造和使用过程中会涉及众多的化学物质和化学反应，这些化学反应除了生成所需的聚合物外，也可能发生副反应从而产生一些有害化学产物。例如罐头内壁环氧树脂涂层产生的环氧衍生物。罐头涂层中含有的双酚A二缩水甘油醚（BADGE）与水和酸性食品接触时，BADGE可能会发生副反应而生成一些有害的环氧衍生物，包括BADGE·H2O、BADGE·2H2O和两个氯羟基衍生物BADGE·HCl和BADGE·2HCl等，这些环氧衍生物由于潜在的致突变、遗传毒性和抗雄激素效应而备受关注。
        食品接触材料产生的污染物主要指非预期、非正常途径传入或产生的化学物质或杂质。食品接触材料供应链的多个环节中均有可能向食品传入污染物，一些主要的来源或渠道包括：一是使用回收材料制造食品接触材料所产生的污染物，如再生纸纤维可能会给所包装的食品带来重金属、荧光增白剂、光引发剂超标现象；二是食品接触材料生产所用设施和设备可能带来的污染物，在缺乏良好质量控制和良好生产规范（GMP）情况下，一些设施、设备和传送器具所用化学品和颗粒杂质可能会进入所生产食品接触材料中并最终污染食品，如加工机械所用润滑油可能会给食品带来矿物油污染问题；三是外部环境所带来的污染物，如生产用水、大气粉尘所含有的化学物、杂质、微生物也可能在生产过程中迁移至食品接触材料中并最终污染到食品。
        传统食品接触材料和制品安全评价模式的特点是围绕材料中所迁移出的特定物质开展定性、定量分析和风险评估，由于技术和经济方面的制约，这种模式在面对食品接触材料NIAS时存在着很大的局限性。
        首先，对于检测而言，在传统模式下，为满足全面评价食品接触材料产品安全性的要求，需要得到该材料所迁移成分（一般指高于10 μg/kg检测限的成分）的准确浓度信息。而在面对由大量已知物质和未知NIAS构成的复杂“森林色谱峰”（forest of peaks）时，传统的测试程序和技术手段就显得捉襟见肘，一是传统的特定物质迁移量检测和分析技术要求待测物质必须是已知的，因缺乏NIAS确证信息和参比标准物，技术上较难对众多NIAS进行准确定量。二是大部分迁移出NIAS浓度很小（即使大于10 μg/kg检测限），消费者暴露风险可能很小，如果对大量产生的色谱峰都逐个进行定性、定量分析耗时费力，既不合理也不现实。
        其次，依据传统的暴露评价模式，需要对目标物开展危害识别、危害特征描述、暴露评估、风险特征描述等风险评估工作，既耗时又耗资源（需要大量的动物开展毒理试验），对于毒理数据缺乏或不完善的物质，无法开展风险评估，从而导致风险评估工作效率不高。以欧洲食品安全局为例，成立近20年来才完成了约800个已知物质的安全评估工作，而现阶段仅食品包装用纸油墨中所使用的物质就已超过3 000个，因此，现行模式已很难适应针对日益增多的食品接触材料中物质，尤其是对未知NIAS开展风险评估的需要。
        最后，对于产品的安全监管而言，受制于无法得到食品接触材料和制品全面和准确的风险信息，导致监管工作很难做到主动和有效。一方面是许多针对食品接触材料高关注物质的监控往往是在问题出现后才被动启动应对工作，另一方面则是某类高关注物质一旦被纳入监管范畴后，往往长期存在而未能及时调整，导致对于食品接触材料的检验监管工作难以实现基于风险评估上的动态管理；因此，建立一个适用性强、经济高效的食品接触材料安全评价模式成为食品接触材料安全研究和监管的现实需要。
        TTC方法所具有的特色使其适用于食品接触材料中NIAS的筛查和评估，其核心策略是将针对食品接触材料中高关注或高风险目标物的筛选和评估从基于检测限的模式转为基于TTC安全阈值的模式，也就是弃用传统模式所规定的，对大于检测限（10 μg/kg）的迁移物质开展进一步的确证、定量分析和安全评估，而调整为仅对暴露量大于1.5 μg/kg BW的迁移进行确证和评估，这降低了大量目标物确证、定量技术难度以及后续安全性评估工作的复杂程度和工作量。
        对食品接触材料所迁移NIAS的安全性评估可依据KOSTER等^［14］和EFSA^［20］所建立和完善的决策树（decision tree）方法，建立一个适用于食品接触材料NIAS筛选和评估的模型并开展具体的评估工作（见图1）。在实施评估之前，需尽可能收集有关待评估样品的信息，包括法规限量指标、组分、预期使用条件等，通过分析和文献检索的方式对样品可
        能产生的NIAS进行预评估，从而考察和准备适用的筛选分析方法和评估手段。

        选择合适的通用TTC安全阈值是开展食品接触材料NIAS筛查和评估的前提和关键工作，WHO和EFSA确定的Cramer I、Cramer II和Cramer III结构的TTC安全阈值分别为30、9和1.5 μg/kg BW，考虑TTC安全阈值为1.5 μg/kg BW（Cramer III）可以涵盖Cramer I、Cramer II的暴露水平，而现行的分析手段又可以实现相应的筛查和确证分析，因此，从为消费者提供更高水平健康保护以及风险评估的角度考虑，只要能够排除不适用于TTC安全阈值为1.5 μg/kg BW的物质，就可以选择Cramer III的TTC安全阈值（1.5 μg/kg BW）作为食品接触材料中NIAS的通用安全暴露阈值^［21］，然后根据后续步骤进行筛选评估。
        TTC方法有其适用范围，一些物质不能用TTC方法进行筛选，例如，高潜能致癌物（黄曲霉毒素化合物、氧偶氮基化合物、N-亚硝基化合物、联苯胺、肼类化合物）、无机物、金属和有机金属化合物、蛋白质、类固醇、已知或预测有生物蓄积性的物质、纳米材料、放射性物质以及含有未知化学结构的混合物等。对于全扫描色谱图上出现的NIAS色谱峰，需要确定其不属于TTC的排除类别才能用TTC的方法进行进一步的安全性评估。判断色谱图上的NIAS是否属于TTC排除类别，可通过文献分析、样品制备技术、色谱分析、检测技术等手段来进行分析确认。表1列出适用的技术手段和对应排除物质。
        根据产品的预期用途选择合适的模拟物和模拟条件，经迁移试验获得待测样品，然后选择合适的分析技术对待测样品进行全扫描分析。为利于对样品中NIAS进行全面安全性评估，应尽可能得到样品所迁移NIAS的谱图信息。因为NIAS种类众多，不可能仅通过一种全扫描技术就可以获取所有NIAS的谱图信息，因此，需要综合使用不同的分析扫描技术来实施，其中，通用型检测器的选择是关键要素，
        针对遗传毒性物质的TTC安全阈值为0.002 5 μg/kg BW，远比选择的1.5 μg/kg BW通用安全阈值低，因此有必要通过适当的方式来对NIAS中是否含有具有遗传警示结构的毒性物质予以确认和排除。而采用传统的化学分析技术来鉴定和检测遗传毒性物质难度非常大^［23］，这就需要通过生化分析技术来开展鉴定和检测。由于传统的生化分析技术，如Ames试验无法分析NIAS混合物，一些先进的体外试验或替代试验技术逐渐开始被用于分析工作，这些技术对基因突变、诱变有着很强的特异敏感性，因此可被用来进行遗传毒性物质的筛查工作。如果基因检测结果显示为遗传毒性阳性反应，但无法确定导致毒性反应的具体迁移物，那么可通过物理/化学特性来鉴别具体的迁移物，如通过凝胶层析来予以分离鉴别。
        将扫描所得NIAS色谱响应值与对应1.5 μg/kg BW安全阈值的色谱响应值进行比较分析，如果被检测出的迁移物质属于TTC排除类别的物质，则应对该特定物质进行进一步确证和安全评估工作；若物质暴露水平高于1.5 μg/kg BW，但进一步分析发现该物质属于Cramer I或Cramer II化合物，且其暴露水平低于相对应的TTC阈值，则健康风险可以忽略，否则，应该使用传统的分析手段和风险评估技术对该物质进行定性、定量分析以及安全评价；若物质暴露水平低于1.5 μg/kg BW，而被检测出的迁移物质具有遗传毒性警示结构或属于有机磷和氨基甲酸酯类化合物，且其暴露水平低于0.002 5或0.3 μg/kg BW，则健康风险可以忽略，否则，应该使用传统的分析手段和风险评估技术对该物质进行定性、定量分析以及安全评价，其他暴露阈值低于1.5 μg/kg BW的物质，健康风险可以忽略。
        进入21世纪，随着传统风险评估方式周期长、消耗动物资源等问题日渐突出以及分析技术的进步，TTC方法重新进入人们的视野并得到进一步的研究和应用。针对可能存在大量NIAS的食品接触材料，基于TTC方法原理，结合Cramer决策树方法、化学和生物筛查分析等技术的使用，可建立一个食品接触材料中NIAS的快速筛查和安全评价模型，对缺乏完整毒理学数据且暴露量较低的化学物质进行风险评估，可实现对高风险NIAS的筛查从传统的基于检测限模式向基于通用安全阈值模式的转变，在实际应用中，可减少大量耗时费力且昂贵的多目标物确证、动物毒理试验和安全评价工作，从而集中有限的时间、资金、实验动物等资源和技术用于真正高风险物质的分析和筛查，帮助风险评估机构和监管部门开展对食品接触材料中高风险NIAS的快速筛选、确证、风险评估以及产品的高效安全评价。